Kamis, 22 Desember 2011

MIKROBIOLOGI KESEHATAN


BAB I
PENDAHULUAN
1.1  Latar Belakang
            Sesuai dengan namanya, mikroorganisme pastilah suatu organism yang berukuran kecil atau mkiroskopis. Ukurannya yang kecil ini membuatnya tak tampak oleh mata telanjang. Tanpa kita sadari, makhluk hidup ini ada di sekitar kita, bahkan di dalam tubuh kita. Akan tetapi, meskipun ukurannya yang tergolong sangat kecil, mikroorganisme kini telah banyak dimanfaatkan untuk berbagai kepentingan. Penemuan-penemuan para ahli yang menggunakan mikroorganime telah banyak dimanfaatkan oleh manusia untuk kesejahteraan hidupnya. Ilmu yang mempelajari tentang mikrootganisme ini sering kita sebut sebagai mikrobiologi.
            Banyak aspek yang dikaji dalam ilmu mikrobiologi ini, diantaranya kesehatan, pertanian, pangan, udara, industry, air, dan beberapa aspek yang lain. Aspek dari mikrobiologi yang akan dikaji lebih dalam pada makalah ini adalah mikrobiologi kesehatan. Mikroorganisme yang terlibat dalam segala proses di mikrobiologi kesehatan tentunya ada yang memberikan keuntungan dan kerugian pada manusia. Mikroorganisme pathogen misalnya, dapat menyebabkan infeksi dan selanjutnya menimbulkan penyakit pada manusia. Lalu, bagaimana suatu mikroorganisme dapat meninmbulkan suatu penyakit pada manusia akan dikaji lebih lanjut dalam makalah ini.
            Tidak hanya itu, tidak semua mikroorganisme dapat menginfeksi dan menimbullkan penyakit pada manusia. Tubuh kita tentu saja memiliki beberapa mekanisme yang dapat membuat mikroorganisme tersebut gagal untuk menginfeksi kita. Suatu system antibody yang dimiliki oleh manusia dapat melindungi kita dari mikroorganisme pathogen yang dapat berakibat buruk bagi manusia sendiri. Mikroorganisme pathogen yang lebih ditekankan disini adalah bakteri. Struktur tubuh bakteri dan metabolismenya, serta kemampuannya dalam menginfeksi inangnya akan dipelajari lebih lanjut dalam makalah ini. Mikroorganisme pathogen tentunya akan berdampak buruk bagi manusia. Oleh karena itu, manusia hendaknya menjaga kebershan lingkungan sekitarnya.

1.2  Rumusan Masalah
   a.       Bagaimanakah suatu mikroorganisme dapat bersifat pathogen?
   b.      Hal-hal apa sajakah yang mempengaruhi patogenitas suatu mikroorganisme?
   c.       Apa sajakah factor-faktor yang mempengaruhi resistensi sel inang?
   d.      Bagaimanakah mekanisme pertahanan untuk melawan infeksi mikroorganisme pathogen tersebut?
   e.       Bagaimanakah pengaruh antimikroba terhadap mikroorganisme?

1.3  Tujuan
   a.       Untuk mengetahui sifat patogenitas pada mikroorganisme
   b.      Untuk mengetahui hal-hal yang mempengaruhi patogenitas suatu mikroorganisme.
   c.       Untuk mengetahui factor-faktor yang mempengaruhi resistensi sel inang
   d.      Untuk mengetahui mekanisme pertahanan untuk melawan infeksi mikroorganisme pathogen tersebut.
   e.       Untuk mengetahui pengaruh antimikroba terhadap mikroorganisme.

1.4  Manfaat
Bagi penulis, makalah ini diharapkan dapat menambah wawasan dan pengetahuan mengenai mikrobiologi kesehatan. Selain itu, penulis juga diharapkan dapat lebih waspada terhadap penyakit-penyakit yang disebabkan oleh bakteri pathogen dan dapat melakukan upaya-upaya pencegahan agar terhindar dari hal-hal tersebut.
Bagi pembaca, penulis berharap agar makalah ini dapat mengetahui pengaruh dari bakteri pathogen terhadap kehidupan manusia. Tidak hanya berhenti disitu, pembaca juga diharapkan dapat melakukan upaya pencegahan. Makalah ini juga dapat dijadikan rujukan untuk pembaca yang ingin mengetahui lebih jauh mengenai mikrobiologi kesehatan.

BAB II
ISI
2.1  MIKROORGANISME SEBAGAI PATOGEN
Suatu mikroorganisme yang membuat kerusakan atau kerugian terhadap tubuh inang disebut sebagai patogen. Sedangkan kemampuan mikroorganisme untuk menimbulkan penyakit disebut pathogenesis. Ketika suatu mikroorganisme memasuki inang yang memasuki jaringan tubuh dan memperbanyak diri, mikroorganisme dapat menimbulkan infeksi. Jika keadaan inang rentan terhadap infeksi dan fungsi biologinya rusak, maka hal ini dapat menimbulkan penyakit. Patogen merupakan beberapa jenis mikroorganisme atau organisme lain yang berukuran yang lebih besar yang mampu menyebabkan penyakit.
Derajat kemampuan suatu pathogen oportunistik untuk menyebabkan penyakit disebut virulensi. Komponen mikroorganisme yang meningkatkan pathogenesis disebut factor virulensi. Jika suatu mikroorganisme lebih mampu menyebabkan suatu penyakit, dikatakan lebih virulen dari yang lain. Factor virulensi beberapa pathogen mudah diidentifikasi. Sebagai contoh, sel Streptococcus pnemoniae yang memiliki kapsul bersifat virulen dan menyebabkan pneumonia, sebaliknya yang tidak berkapsul bersifat avirulen. Strain virulen dari Corynebacterium diptheriae menghasilkan suatu toksin yang menyebabkan diphtheria. Untuk kebanyakan pathogen, factor virulensi tidak begitu nyata.
Mekanisme suatu pathogen untuk menyebabkan penyakit infeksi, adalah melalui tahapan sebagai berikut :
a.       Harus menginfeksi inang (suatu pathogen primer harus memasuki inang).
b.      Harus melakukan metabolism dan memperbanyak diri dalam jaringan inang.
c.       Harus melawan pertahanan inang, untuk sementara.
d.      Harus merusak inang.

a.       Mekanisme penetrasi bakteri pathogen
Suatu pathogen pertama kali harus mencapai jaringan inang dan memperbanyak diri sebelum melakukan kerusakan. Dalam banyak kasus, hal yang dibutuhkan pertama adalaha mikroorganisme harus menembus kulit, membrane mukosa atau epitel intestine, permukaan yang secara normal bertindak sebagai barrier mikroorganisme. Melintasi kulit masuk ke lapisan subkutan hampir selalu terjadi melalui luka, jarang dilakukan pathogen menembus melewati kulit yang utuh.
Sebagian besar infeksi mikroorganisme dimulai dengan menembus membrane mukosa pada saluran pernafasan, urin atau saluran reproduksi. Hal ini membuktikan bahwa bakteri atau virus mampu memulai infeksi dengan kemampuan melekat secara spesifik kepada sel epitel. Bukti untuk spesifisitas ada beberapa tipe. Pertama, merupakan spesifitas jaringan. Suatu mikroorganisme penyabab infeksi tidak melekat pada semua sel epitel secara bersama-sama, tetapi memperlihatkan selektifitas dengan melekat pada daerah tubuh tertentu dimana secara normal dia dapat masuk. Sebagai contoh, Neisseria gonorrhoae, agen penyebab penyakit menular secara seksual melekat lebih kuat terhadap epitel urogenital disbanding ke jaringan lain. Kedua, spesifitas inang ; suatu strain bakteri yang secara normal menginfeksi manusia akan lebih kuat melekat pada sel epitel manusia yang cocok disbanding dengan sel yang sama pada hewan atau sebaliknya (Kusnadi, 2003).
b.      Pemindah-sebaran
Suatu pathogen yang sangat virulen akan membawa kehancuran bagi dirinya sendiri apabila membunuh inang yang menghidupinya atau melalui resistensi inang yang menghancurkanya. Karena alasan tersebut semua epidemic sifatnya terbatas, yaitu inang yang resistensinya rendah akan lenyap dan anggota-anggota populasi yang sangat resisten akan bertahan hidup. Penyebaran atau penularan tergantung pada dua factor penting, yaitu terlepasnya pathogen dari inang dan masuknya pathogen ke dalam  inang yang rentan.
Terdapat beberapa cara penularan bakteri pathogen yang dapatmenyebabkan terjadinya infeksi, antara lain:
1.      Kontak langsung melalui hubungan seksual (sifilis, gonorhoe, trachoma)
2.      Udara pernafasan (influenza, tuberculosis, cacar, campak)
3.      Melalui mulut : air (kolera, disentri) makanan beracun (Clostridium botulinum)
4.      Melalui tusukan benda tajam (tetanus, rabies, hepatitis, AIDS melalui jarum) (Kusnadi, 2003).

2.2  INFEKSI PENYAKIT OLEH BAKTERI PATOGEN
Tubuh hewan termasuk manusia menyediakan lingkungan yang cocok bagi pertumbuhan beberapa mikroorganisme. Hal ini karena tubuh hewan atau manusia kaya akan nutrisi organic dan factor pertimbuhan yang di butuhkan oleh mikroorganisme heterotrof. Disamping itu lingkungan tubuh menyediakan kondisi PH, tekanan osmotic dan temperature yang relative konstan.
Secara umum infeksi seringkali dimulai pada suatu tempat yang disebut membrane mukosa dari tubuh hewan. Membrane mukosa ditemukan di seluruh tubuh termasuk mulut, faring, esophagus, saluran urin, pernafasan. Membrane mukosa terdiri dari lapisan tunggal atau banyak sel epitel, sel yang dikemas secara rapat dan langsung dapat berhubungan dengan lingkungan eksternal. Membrane mukosa seringkali ditutupi denga lapisan pelindung dari mucus, terutama bahan glikoprotein yang melindungi sel epitel. Ketika bakteri menyentuh jaringan inang pada membrane mukosa, mereka dapat berhubungan secara longgar atau secara terikat. Jika berhubungan secara longgar biasanya terlepas oleh proses fisik, tetapi dapat juga berikatan secara spesifik terhadap permukaan epitel sebagai akibat pengenalan sel dengan sel spesifik antara pathogen dan inang. Dari proses awal ini sebenarnya infeksi jaringan dapat diikuti. Ketika ini terjadi barrier mukosa dipecahkan, memperbolehkan pathogen untuk memasuki jaringan yang lebih dalam.
a.      Faktor virulensi bakteri pathogen
Dalam interaksi antara bakteri pathogen gram negative dengan organisme tingkat tinggi, struktur permukaan bakteri (fimbria, flagel, antigen kapsul, enzim, dan komponen membrane luar) memainkan peranan penting yang sama fungsinya dengan factor-faktor pada jaringan inang. Struktur permukaan penting dalam hal virulensi bakteri, terutama kemampuanya melekat kemudian pembentukan koloni sebagai tahap awal infeksi.
1.   Pergerakan bakteri
           Adanya flagella pada permukaan bakteri pathogen dan oprtunis dianggap dapat memudahkan kolonisasi dan penyebaran dari tempat awal. Proteus merupakan bakteri dimorfik. Ketika tumbuh dalam medium cair, sel bertingkah laku sebagao perenang dan memiliki morfologi yang berbeda. Mereka bergerak memiliki flagella peritrika yang berjumlah 6 sampai 10 flagela per sel. Ketika dipindahkan ke medium agak padat, proteus bentuk batang mengalami morfogenesis menjadi sel berkerumun (swarming) dan berkumpul diatas medium agar. Tipe pertumbuhan proteus batang pada medium agar merupakan fenomena perkerumunan. 

2. Perlekatan Bakteri
a. Fimbria
Perlekatan bakteri terhadap permukaan epitel menjadi satu hal yang terpenting sebagai factor virulensi. Proses ini memainkan peranan penting sebagai proses awal infeksi saluran urin. Kemampuan melekatnya suatu bakteri seringkali dihubungkan dengan adanya fimbria pada sel bakteri. Penelitian secara in vitro memperlihatkan bahwa fimbria mempertinggi perlekatan sel bakteri terhadap sel uroepitel tetapi menyebabkan pathogen lebih rentan terhadap fagositosis. Bakteri dengan lebih banyak fimbria lebih mudah dicerna oleh sel polimorfonuclea selapis dibandingkan dengan jumlah fimbria sedikit. Berdasarkan penelitian ultrastruktur pada Proteus mempunyai dua tipe fimbria, yaitu :
a.       Fimbria tebal dengan diameter filament mendekati 7 nm yang disebut fimbria tipe IV “mannose resitent / Proteus-like fimbriae (MR/P)”
b.      Fimbria tipis dengan diameter filament mendekati 4 nm yang disebut fimbria tipe III “mannose resistant/Klebsiella-like fimbriae (MR/K) “. Fimbria ini dihubungkan dengan kemampuannya untuk hemaglutinasi eritrosit

b. Adhesin
            Bakteri melakukan sejumlah mekanisme, sehingga mereka dapat menempel atau menembus jaringan inang. Bakteri melekat hanya kepada permukaan yang komplemen, dan perlekatan melibatkan suatu interaksi diantara struktur pada permukaan bakteri yang disebut adhesin dan reseptor pada substrat. Biasanya, “ligan” ganda pada permukaan bakteri patogen tersedia untuk meningkatkan kekuatan dan spesifitas perlekatan ketika “ligan” tersebut digunakan bersama-sama. Dengan target struktur yang mengandung matriks glikoprotein. Glikoprotein membrane integral atau glokolipid adhesin merupakan protein yang digunakan dalam interaksi protein-protein atau protein-karbohidrat. Umumnya, adhesin merupakan karbohidrat yang digunakan yang digunakan dalam karbohidrat yang sama, sebagaimana yang terjadi dalam sejumlah interaksi eukariot.
Adhesin secara normal dilihat pada permukaan luar sel berupa embelan seperti fimbria. Bakteri dan sebagian besar substrat biologi dianggap sebagai muatan negative. Penyusunan adhesin tersebut pada jarak tertentu dari sel bakteri membantu mengatasi serangan yang menolaknya dan memungkinkan kontak dengan reseptor pada permukaan substrat pada jarak tertentu dari bakteri. Adanya suatu reseptor yang komplemen pada substrat tidak selalu sama dengan kemampuan suatu bakteri untuk kolonisasi pada jaringan tersebut. Beberapa adhesion yang dimiliki oleh bakteri pathogen antara lain :
a.      Adhesion sel uroepitel/”Uroepithelial Cell Adhesin” (UCA)
Merupakan suatu protein yang diisolasi dari isolat uropatogenik Pseudomonas mirabilis HU 1069. Adhesin yang ditemukan berpengaruh untuk penyerangan bakteri terhadap sel uroepitel.
b.      Adhesion FHA (“Filamentaous Hemaglutinin Adhesin.)
FHA Bordetella pertussis merupakan protein sekretori 220-kDa yang mengandung beberapa epitope dan dapat mengenali reseptor pada permukaan sel inang. Reseptor tersebut termasuk suatu domain pengikat heparin ujung-N yang mengikat polisakarida mengandung sulfat, dan dilibatkan dalam hemaglutinasi, suatu domain lektin ujung-N yang mengikat asam sialat dan dilibatkan dalam hemaglutinasi, dll (Kusnadi, 2003).

3.       Resistensi Bakteri Terhadap Komplemen
            System komplemen pertama kali dikenal lebih dari 100 juta tahun yang lalu karena kemampuannya untuk menghambatt bakteri Gram-negatif. System ini memainkan peran penting dalam respon inang terhadap invasi dan infeksi. Aktivitas komplemen memiliki rentang aktifitas biologi yang luas termasuk “opsonisasi”, pembunuhan langsung beberapa strain bakteri Gram-negatif, netralisasi virus berkapsul, pembuangan kompleks imun yang berbahaya, serta induksi dan modulasi respon peradangan. Pentingnya system komplemen sebagai komponen pertahanan menyeluruh dan luasnya distribusi system ini menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan kurang sempurnanya komponen komplemen tertentu secara individu.
            Meskipun bakteri Gram-negatif dapat berperan sebagai activator efisien dari “cascade” komplemen secara langsung atau sebagai akibat dari pengikatan antibody pengaktif-komplemen terhadap permukaan sel, peptidoglikan berperan sebagai suatu barrier untuk penempelan dengan proses aktifitas terakhir “late-acting”, komponen komplemen penggangu membrane. Sebagai akibatnya, aktivasi komplemen pada permukaan bakteri Gram-negatif disertakan bukan untuk membunuh secara langsung tapi untuk “oposonisasi”. Sebaliknya, sejumlah besar bakteri gram-negatif rentan terhadap pembunuhan yang diperantarai komplemen, dan terpaparnya sel tersebut terhadap sumber komplemen, seperti plasma atau serum, menimbulkan suatu reduksi yang efisien dan cepat dalam kelangsungan hidup. Pembunuhan kadang-kadang disertai oleh lisis bakteri target karena terdapatnya enzim lisozim penghancur peptidoglikan, tetapi dapat didahului kematian sel pada kecepatan hamper maksimal dalam keadaan tidak adanya enzim tersebut. Aktifasi yang sesuai pada jalur komplemen klasik atau alternative menimbulkan kerusakan populasi bakteri. Mikroorganisme memiliki sejumlah strategi untuk mengelak dari penempelan komplemen.
Mikroorganisme memiliki sejumlah strategi untuk mengelak dari penempelan komplemen; mekanisme tersebut termasuk kegagalan untuk mengaktifkan atau mengikat komponen komplemen, mendegradasi protein permukaan, dan mekanismeuntuk melawan perakitan lesi C5b-9 fungsional pada permukaan sel. Bakteri Gram-negatif secara pasti mendapat keuntungan dari suatu rentang mekanisme resistensi dan sangat mengandalkan pada tanda dari struktur permukaan sel yang mampu mengatur ekspresi dan pengikatan komplemen. Umumnya strain bakteri Gram-negatif yang kasar penghasil polisakarida tanpa rantai samping O-spesifik, sangat rentan terhadap pembunuhan yang diperantarai – C5b-9, sedangkan strain yang halus yang mensintesis liposakarida lengkap seringkali resisten komplemen. Polisakarida kapsul dan protein membran luar dalam keadaan tertentu meningkatkan resistensi terhadap komplemen.
Bakteri gram – positif umumnya tidak rentan terhadap pembunuhan langsung oleh kompleks komplemen C5b-9. Lapisan peptidoglikan merupakan lapisan paling besar pada bakteri Gram-positif. Lapisan tebal ini berperan sebagai barrier impermeabel terhadap komponen jalur penempelan membran dan melindungi membran sitoplasma. Bagaimanapun, sistem komplemen memainkan peran yang kritis dalam mengendalikan infeksi Gram-positif karena kemampuannya untuk “opsonisasi” bakteri dan merupakan suatu isyarat untuk penghancuran oleh fagosit (Kusnadi, 2003).

   2.3  ENZIM
1.    Protease
Protease merupakan enzim yang dikeluarkan oleh bakteri patogen untuk memecah antibody imunoglobin IgA atau IgG (memisahkan protein pembawa/fragmen Fab dengan fragmen Fc) sehingga fragmen Fc tidak dapat berikatan dengan antigen pada permukaan sel bakteri. Beberapa jenis protease antara lain: Protease IgA dan IgG. IgA dalam bentuk protein yang disekresikan (SigA), merupakan dimer IgA yang  digandeng bersama rantai J dan mengandung komponen yang disekresikan digunakan untuk  transpor molekul antibodi. SigA ini banyak terdapatt dalam sekresi mukus. Fungsinya melindungi membran mukus dan melindungi jaringan dari bakteri dan produknya. SigA resisten terhadap degradasi enzim proteolitik beberapa mikroorganisme; hanya sedikit mikroorganisme yang mensintesis enzim proteolitik ekstraseluler yang mampu mengurangi IgA.
Beberapa patogen seperti: N.gonorrhoea, N.meningitidis, H.influenzae, dan streptococcus pneumoniae, yang berhubungan dengan penyakit permukaan mukosa, juga beberapa patogen periodontal mampu memproduksi enzim proteolitik. Produksi enzim ini berhubungan dengan virulensi. Protease IgA bakteri dibedakan dari enzim proteolitik lain oleh sangat terbatasnya spesifisitas substrat, yang dapat memotong IgA 1 pada Igs yang dihasilkan oleh manusia, simpanse, dan gorila. Protease IgA memotong rantai kuat isotipe IgA 1 pada suatu tempat spesifik dalam suatu segmen polipeptida 13 asam amino kaya prolin pada daerah tempatnya bergantung. Karena urutan ini tidak terdapat dalam IgA 2, kelompok Ig ini resisten terhadap aksi protease IgA.
Proteinase Proteus merupakan metalo enzim yang serupa dalam beberapa hal terhadap metalo proteinase Pseudomonas aeruginosa dan Serratia marcescens. pH optimum aksinya adalah 8, yang tidak mengejutkan karena situasi alkalin sekelilingnya dimana enzim bekerja secara in-vivo. Hal ini terlihat selama infeksi, strain P.mirabilis mensintesis urease, yang memecah urea yang berakibat menghasilkan kondisi alkalin optimal untuk aksi protease IgA dan IgG. Pneumococcus menghasilkan ‘immunoglobulin-degrading extraselluler protease”. Protease ini mengurangi sekresi IgA (S-IgA), IgA, IgG, dan IgM, ditemukan pada sejumlah isolat dari pasien berpenyakit akut, tanpa keluhan. Dengan menghilangkan imunoglobulin, protease memainkan peranan penting untuk mempermudah kolonisasi pada permukaan mukosa.

2. Neuraminidase.
Sejumlah mikroorganisme yang membentuk koloni pada saluran pernapasan menghasilkan enzim glikosidik neuraminidase. Enzim ini menyerang komponen glikoprotein dan glikolipid membran sel. Neurominidase memotong terminal asam N-asetil neuraminik dari suatu gula yang berdekatan. Meskipun peran khusus enzim ini dalam penyakit tidak diperlihatkan namun kemampuan mikroorganisme untuk tumbuh pada nasofaring dan dalam sekresi lendir pada batang bronkia, membutuhkan kemampuan metabolisme khusus. Neuraminidase hanya satu dari beberapa faktor yang mendukung serbuan organism (Kusnadi, 2003).  

   2.4  FAKTOR VIRULENSI YANG MERUSAK INANG
a.       Komponen Seluler
1.      Asam Teikoat
Dalam dinding sel, asam teikoat berhubungan dengan peptidoglikan pada suatu tempat yang tak larut dan membutuhkan enzim litik untuk pelepasannya. Asam teikoat ribitol tidak ditemukan pada S. epidermidis (yang mengandung asam teikoat gliserol).
Asam teikoat ekstraseluler mampu merespon penyelenggaraan yang cepat dari komponen komplemen pereaksi awal sampai ke komplemen C5 dalam serum manusia. Aktivasi komplemen terjadi sebagai konsekuensi penyusunan kompleks imun diantara antigen dan antibody IgG spesifik manusia. Dengan induksi abortif, reaksi penyelenggaraan komplemen, asam teikoat melindungi Staphylococcus dari opsonisasi komplemen dependent. 

2.      Asam Lipoteikoat (LTA)
Untuk suatu mikroorganisme yang menginfeksi inang, harus mampu melekat pada suatu tempat dari permukaan sel sebagai gerbang masuk. Bakteri patogen Streptococcus pyogenes memperlihatkan perlekatan kepada sel epitel yang diperantarai asam lipoteikoat yang terdapat pada dinding sel Streptococcus grup A. LTA merupakan suatu molekul amfipatik dan amfoterik. LTA sangat toksik untuk berbagai sel inang dan memiliki kemampuan aktivitas biologi berspektrum luas. LTA dapat diidentifikasi sebagai “ligan” kolonisasi Streptococcus yang membentuk kompleks jaringan kerja dengan protein membran dan berikatan melalui gugus lipid kepada fibronektin sel epitel. 

3.      Kapsul Polisakarida
Pneumococcus merupakan salah satu contoh utama suatu bakteri patogen ekstraseluler yang merusak jaringan inang hanya selama berada di luar sel fagosit. Mekanisme perlindungan terhadap fagositosis pada bakteri ini karena adanya kapsul yang berfungsi sebagai antifagosit. Kapsul polisakarida berada dalam keadaan larut dalam cairan tubuh yang terinfeksi. Kapsul polisakarida yang spesifik untuk spesies Streptococcus pyogenes terdiri dari suatu polimer bercabang L-ramnosa dan N-asetil-D-glukosamin dengan rasio 2:1, rantai terakhir merupakan penentu antigenik.

4.      Protein A
Protein A merupakan suatu antigen khusus kelompok spesifik Staphylococcus aureus. Sekitar 90% protein A ditemukan pada dinding sel berikatan kovalen dengan peptidoglikan. Selama pertumbuhan sel, protein A dilepaskan ke dalam medium biakan, yang terdiri dari sepertiga dari total protein A yang dihasilkan bakteri tersebut.
Protein A terdiri dari suatu rantai polipeptida tunggal dengan berat molekul 42 kDa. Keunikan protein A dipusatkan pada kemampuannya untuk berinteraksi dengan IgG normal dari sebagian besar spesies mammalia. Protein A terdiri dari 5 daerah, yaitu empat domain sangat homolog, yang mengikat Fc dan yang ke lima, domain C-terminal yang berikatan pada dinding sel dan tidak mengikat Fc. Protein A ini menyebabkan sejumlah efek biologi berupa kemotaktik, antikomplemen, antifagosit, meningkatkan reaksi hipersensitivitas dan merusak keeping darah. Protein A merupakan mitogenik dan mampu mengaktifkan sel natural killer (NK) manusia. 

5.      Enzim
  1. Asam amino deaminase
Asam amino deaminase merupakan enzim yang memotong gugus amin pada asam amino sehingga membentuk asam alfa keto untuk mengikat besi (III) bebas dari lingkungan atau dari inang untuk keperluan metabolismenya.

  1. Urease
Urea mewakili produk ekskresi nitrogen utama pada manusia dan sebagian besar hewan. Urease menghidrolisis senyawa urea dan menghasilkan ammonia serata CO2 yang dapat meningkatkan pH urin.  Aktivitas urease ditemukan pada lebih dari 200 spesies bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Enzim ini juga dimasukkan sebagai suatu factor yang mendukung patogenisitas beberapa bakteri termasuk proteus, providencia, dan morganella. Aktivitas urease bakteri ini digunakan untuk membedakannya dari anggota family Enterobacteriaceae. Aktivitas urease pada P.mirabilis diperantarai plasmid yang berperan dalam menginduksi aktivitas enzim.
Peran urease pada infeksi sudah diteliti, enzim ini menjadi suatu factor virulen yang berarti pada P. mirabilis. Secara in vitro pada kultur sel epitel tubuler proksimal renal manusia bahwa efek sitotoksiknya kurang penting jka dibandingkan dengan hemolysis HpmA. Penggunaan mutan urease-negatif  P.mirabilisis yang mengandung suatu sisipan mutasi dalam ureC memperlihatkan perean urease yang berarti pada infeksi saluran urin mencit. Fakta yang ditemukan bahwa mutan urease-negatif mempunyai 50%  dosis infeksi (ID 50) lebih besar 1000 kali dibandingkan dengan strain induknya. Mutan ini hilang dari kandungan kencing, sedangkan strain urease-positif terdapat dalam kandungan kencing dan ginjal dan menyebabkan beberapa lesis ginjal yang sangat berarti
P.mirabilis dan P. penneri merupakan mikroorganisme utama yang terlibat dalam penyusunan batu dalam ginjal dan kandung kemih. Urease besar peranannya dalam fenomena ini. Dketahui bahwa hidrolisis urea akan meningkatkan pH, yang menghasilkan presipitasi / pengendapan komponen urin  seperti Mg2+  dan Ca2+ yang terlarut dalam pH netral atau sedikit asam dalam urin normal. Sebagai hasil efek tersebut dibentuk batu “struvite” atau “apatite carbonate” atau keduanya. Fenomena ini tidak terjadi selama infeksi saluran urin oleh E.coli  urease-negatif.
      Urease juga dihasilkan oleh helicobacteri . bakteri ini sensitive terhadap asam dan terlihat menempati suatu lapisan dalam mukosa lambung. Bakteri ini sangat motil dan berhubungan sangat dekat dengan sel gastric yang mensekresikan mucus. Juga terlihat memasuki mukosa gastric dalam daerah “junction interseluler”, dan menghasilkan sejumlah besar ion ammonium dan CO2 dari urea yang terdapat pada daerah tersebut. Adanya mikroorganisme pada permukaan, di antara enterosit, ruang antar bagian dalam, dan bagian dalam enterosit menyebabkan respon  inflamantori termasuk leukosit PMN. Hilangnya pada daerah yang diserang parasit, terdapat pada beberapa pasien penderita gastristik akut.                                  
                                                                                      
  1. Lipase
Staphylococcus menghasilkan beberapa enzim penghidrolisis  lipid secara keseluruhan yang disebut lipase. Lipase aktif pada sejumlah substrat, termasuk plasma, lemak, dan minyak yang berkumpul pada permukaan tubuh. Penggunaan bahan tersebut memiliki nilai kelangsungan hidup untuk bakteri dan menyebabkan aktivitas terbesar kolonisasi Staphylococcus terjadi dalam daerah kelenjar sebasea (minyak). Produksi lipase penting dalam invesi ke jaringan kutanea dan subkutanea yang sehat . pada isolate pertama (dari manusia), terdapat hubungan antara produksi lipase secara invitor dan kemampuan untuk menghasilkan bisul. Penurunan virulensi Staphylococcus dari rumah sakit diamati selama 20-30 tahun. Penurunan tersebut diakibatkan menurunnay sejumlah enzim lipase yang disebabkan  adanya profag yang menyisip pada DNA bakteri sehingga produksi lipase dihentikan. 

  1. Enzim Ekstraseluler
Faktor virulensi dari beberapa mikroorganisme diketahui karena menghasilkan enzim ekstraseluler. Meskipun bukan enzim ekstraselules tunggal yang membuktikan kemampuannya menjadi factor yang betanggung jawab untuk virulensi, tetapi tidak diragukan bahwa sebagai enzim memainkan beberapa peran dalam proses patogenik diantaranya kemampuan bakteri patogen untuk memasuki jaringan. Beberapa jenis enzim ekstraseluler: 1) hialuronidase. Enzim ini dapat membantu patogen memasuki jaringan inang dengan menghidrolisis asam hialuronat, suatu senyawa esensial yang membantu mengikat sel hidup bersama-sama. Karena itu, enzim tersebut dihubungkan sebagai factor pengurai. Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, dan Clostridium perfringens menghasilkan hyaluronidase. 2) lechitinase merupakan suatu enzim yang menghancurkan berbagai sel jaringan , khususnya sel darah merah, dengan menghidrolisis lipid membran. Sebagai contoh, virulensi dari clostridium perfringens pada bagian ini, untuk menghasilkan lechetinase. 3) Collagenase, juga dihasilkan oleh C. perfringens, merusak kolagen, suatu serat jaringan pada otot, tulang, dan kartilago. Kolagen menyediakan mekanisme saringan dimana sel jaringan hidup berada. Tanpa kolagen menyebabkan jaringan lebih rentan terhadap masuknya suatu patogen.
Beberapa staphylococcus virulen menghasilkan enzim yang disebut koagulase. Bertindak sebagai suatu bahan dalam plasma untuk memindahkan fibrinogen menjadi fibrin. Ini menyebabkan perpindahan fibrin ke sekitar sel bakteri, jadi melindunginya dari aksi sel fagosit inang.

6.   Toksin
Beberapa organisme menghasilkan bahan beracun yang dikenal sebagai toksin. Kemampuan suatu mikroorganisme untuk menghasilkan suatu toksin sebagai bahan yang memiliki efek merusak pada sel dan jaringan inang, dan potensi toksin merupakan faktor penting dalam kemampuan mikroorganisme untuk menyebabkan penyakit. Toksin yang dihasilkan oleh mikroorganisme dapat berupa eksotoksin, yaitu toksin yang dikeluarkan di sekeliling medium atau endotoksin, toksin yang berada dalam sel sebagai bagian dari sel.
Pada kondisi ini, walaupun bakterinya tidak ada, toksin akan menyebabkan keracunan pangan jika masuk ke saluran pencernaan (intoksikasi). Pada beberapa patogen, bakteri hidup masuk ke saluran pencernaan dan memproduksi toksin yang dapat menyebabkan keracunan pangan (toksiko-infeksi).Eksotoksin berukuran lebih besar dari endotoksin, dengan berat molekul sekitar 50 – 1000 kDa. Toksin ini berfungsi seperti enzim dan memiliki sifat-sifat enzim yaitu terdenaturasi oleh panas, asam dan enzim proteolitik. Potensi toksiknya tinggi (konsentrasi 1 μg dapat menyebabkan keracunan). Aktivitas biologis dari eksotoksin berlangsung dengan mekanisme reaksi dan substrat yang spesifik. Substrat (didalam inang) bisa berupa komponen dari sel-sel jaringan, organ atau cairan tubuh. Biasanya, bagian yang dirusak oleh toksin mengindi-kasikan lokasi dari substrat untuk toksin tersebut. Istilah seperti enterotoksin, neuro-toksin, dan hemolysin kadang-kadang digunakan untuk mengindikasikan sisi target dari suatu eksotoksin. Eksotoksin bersifat antigenik. Artinya, secara in vivo, aktivitasnya da-pat dinetralkan oleh antibody yang spesifik untuk eksotoksin tersebut. Beberapa eksotoksin memiliki aktivitas sitotoksik yang sangat spesifik. Misalnya, toksin botulin yang hanya menyerang syaraf. Beberapa eksotoksin yang lain memiliki spektrum aktivitas yang lebih lebar dan menyebabkan kematian (nekrosis) dari beberapa sel dan jaringan (non spesifik) misalnya toksin yang diproduksi oleh staphylococci, streptococci, clostridia, dan sebagainya. Toksin dengan spektrum aktivitas yang lebar ini biasanya merusak membran sel inang dan menyebabkan kematian sel karena terjadinya kebocoran isi sel.

  1. Eksotoksin
Eksotoksin dikeluarkan dari sel mikroorganisme ke suatu medium biakan atau ke dalam jaringan inang. Medium yang diproses dengan tidak tepat dari sayuran dapat dicemari Clostridium botulinum, sebagai contoh makanan dari sayuran yang mengandung toksin botulinum menghasilkan makanan beracun yang disebut botulism. Dalam makanan beracun botulism, eksotoksin yang dimakan oleh suatu individu menyebabkan paralisis yang mempengaruhi system saraf manusia sehingga toksin tersebut disebut neurotoksin. Botulism bukan penyakit infeksi, tetapi suatu toksemia yang disebabkan oleh suatu toksin bakteri yang dikeluarkan ke inang.
Eksotoksin merupakan protein, yang dapat dihasilkan oleh bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Efeknya pada jaringan manusia biasanya sangat spesifik.Sebagai contoh, toksin botulism dan tetanus merupakan neurotoksin. Vibrio cholerae mengeluarkan eksotoksin yang mengurangi retensi cairan oleh intestin, sehinggamenyebabkan diarrhea. Jadi eksotoksin biasanya mempunyai afinitas untuk suatujaringan khusus dimana dia dapat menyebabkan kerusakan. Eksotoksin kehilangan toxisitasnya jika dipanaskan atau diberi perlakuan secara kimia. Fenol, formaldehid,dan berbagai asam dapat merubah eksotoksin secara kimia sehingga kehilangan toksisitasnya yang disebut toksoid.Toksin dan toksoid mampu menstimulasi pembentukan antitoksin, antibodiyang menetralisir toksisitas toksin dalam tubuh inang. Kemampuan ini penting dalamperlindungan kerentanan inang dari penyakit yang disebabkan toksin bakteri. Antitoksin mempunyai nilai komersil yang baik.

  1. Enterotoksin
Enterotoksin merupakan eksotoksin yang beraksi dalam usus halus, umumnya menyebabkan pengeluaran cairan secara besar-besaran ke dalam lumen usus, menimbulkan symptom diare. Enterotoksin dihasilkan oleh bermacam bakteri termasuk organisme peracun-makanan Staphylococcus aureus, Clostridium  perfringens, dan Bacillus cereus, dan patogen usus Vibrio cholerae, Escherichia coli,dan Salmonella enteritidis. Enterotoksin E. coli dikode oleh plasmid. Kemungkinan plasmid ini juga mengkode untuk sintesis antigen permukaan spesifik yang sangat dibutuhkan untuk  penyerangan  enteropatogenik  E. coli kepada sel epitel internal. Faktor virulensi utama dihasilkan oleh Vibrio cholerae merupakan enterotoksin ekstraseluler yang kuat yang berperan pada sel usus kecil.  Enterotoksin tersebut merupakan toksin yang pertama kali ditemukan serupa dan berhubungan sangat dekat toksin pada E. coli, dalam struktur dan fungsinya.Toksin Cholera (CT), atau “choleragen”, merupakan suatu molekul protein kompleks dengan berat molekul sekitar 84.000 Da. Disusun oleh dua subunit utama, subunit A yang melakukan respon untuk aktivitas biologi dan subunit B, yang melakukan respon pengikatan seluler toksin. Subunit A terdiri dari dua polipeptida yang diikat bersama oleh suatu ikatan disulfida tunggal. Aktifitas toksik ditempatkan pada A1, sedangkan A2 tersedia sebagai pengikat subunit B. Subunit B terdiri dari lima peptida identik dengan masing-masing berat molekul 11.500 Da. Subunit Bberikatan sangat cepat dan irreversibel kepada molekul monosialogangliosid GM1dari sel usus kecil.Subunit A selanjutnya terlepas dari subunit B dan menembusmembran seluler. Aktifasi A1 terjadi dengan reduksi ikatan disulfida. A1 yang teraktifkan secara enzimatik, dengan mentransfer adenosin difosfat ribosa dari nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) menjadi protein pengikat-GTP (guanosintrifosfat) yang mengatur aktifitas adenylcyclase. Aksi tersebut menghambat mekanisme “turnoff” GTP dari aktivitas adenilsiklase dan meningkatkan aktivitasa denilsiklase. Peningkatan aktivitas adenilsiklase tersebut menyebabkan peningkatan level cAMP intraseluler (cyclic AMP) yang menyebabkan meningkatnya sekresielektrolit ke dalam lumen usus. Hilangnya elektrolit layaknya peningkatan sekresi klorida tergantung-natrium dan mencegah penyerapan Na dan Cl melintasi membranoleh mekanisme kotranspor NaCl. Pembentukan sekresi merupakan suatu cairanisotonis dengan konsentrasi bikarbonat dua kali dari plasma normal dan Kalium 4-8kali plasma normal. Pengeluaran cairan dapat mencapai 1 liter per jam, danpengaruhnya dapat dilihat pada pasien penderi
Enterotoksin Staphylococcus dikelompokkan secara serologik menjadi enam grup, yaitu: A, B, C, C2, D, dan E. Terdapatnya enterotoksin grup A sering dihubungkan dengan keracunan makanan di Amerika Serikat. Pengendalian genetik enterotoksin Staphylococcus belum didefinisikan dengan jelas, akan tetapi dari hasilanalisis DNA kromosom strain penghasil-enterotoksin memperlihatkan bahwa genenterotoksin B (ent B) merupakan bagian dari suatu elemen dengan ciri tersendiridan berukuran 26,8 kb. Hal ini kemungkinan gen ent B merupakan suatu bagian daribakteriofaga atau suatu plasmid berukuran besar yang terintegrasi.

  1. Endotoxin
Beberapa mikroorganisme, khususnya bakteri Gram-negatif, tidak mengeluarkan suatu toksin terlarut, tetapi membuat suatu endotoksin yang dibebaskan ketika sel mengalami pembelahan, lisis dan mati. Endotoksin dari bakteri Gram-negatif merupakan komponen struktural membran luar dari dinding sel bakteri Gram-negatif. Komponen ini merupakan polisakarida (lipid A). Endotoksin merupakan racun yang efektif pada tempat terikatnya ( ketika menjadi bagian dari dinding sel yang utuh) dan ketika dilepaskan sebagai produk litik pada pembelahan sel. Dibandingkan dengan eksotoksin, endotoksin lebih stabil terhadap pemanasan, tidak membentuk toksoid dan kurang toksik. Endotoksin bertanggung jawab untuk beberapa gejala penyakit seperti demam dan “shock”.

  1. Hemolisin
Hemolisin merupakan enzim ekstraseluler yang bersifat toksik. Toksin ini merupakan bahan yang  menghancurkan sel darah merah dan melepaskan hemoglobin. Sebenarnya strain hemolitik bakteri patogen lebih virulen  daripada beberapa spesies strain nonhemolitik. Hemolisin bakteri dari beberapa spesies yang berbeda dalam senyawa kimia alaminya dan cara aksinya. Beberapa hemolisin menghasilkan perubahan yang dapat dilihat pada lempeng agar-darah. Pada lempeng ini, koloni bakteri hemolitik tertentu, dikelilingi oleh suatu zona bening tanpa warna dimana sel darah merah sudah  dihancurkan secara sempurna. Peristiwa ini disebut α-hemolisis. Tipe lain dari bakteri dapat mereduksi hemoglobin menjadi meta-hemoglobin, yang menghasilkan zona berwarna kehijauan di sekitar koloni. Ini disebut β-hemolisis. Reaksi hemolitik seringkali digunakan dalam laboratorium klinis untuk membantu mengindentifikasi suatu patogen; sebagai contoh, streptococci group A, suatu penyebab strep tenggorokan, menghasilkan hemolisis pada lempeng agar-darah. Sintesis hemolisin sitotoksik terdapat di antara bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Penelitian mengenai aktivitas  hemolitik dimulai pada abad ke-20. Dari hasil penelitian mengenai  aktivitas hemolitik strain Proteus mirabilis dan vulgaris, ditemukan bahwa lebih dari 84 strain yang diisolasi dari pasien penderita UTI, mampu mendegradasi eritrosit, ditunjukkan sebagai pemberi warna hijau padalempeng agar darah. Tidak satupun strain ini memperlihatkan aktivitas hemolitik  ekstraseluler. Hemolisin Proteus termasuk famili toksin pembentuk-pori. Penelitian tentang pembentukan pori oleh hemolisin HlyA P. Vulgaris dan M. Morganii dan memperlihatkan bahwa secara serupa dengan aksi sitolisin Hly E. coli. Bakteri tersebut membentuk ion-permeabel sementara, “chanel water-felled” yang selektif terhadap kation pada pH netral. Diameter minimal saluran ini diperkirakan sampai 1nm. Terutama pada hemolysin HlyA dari tiga spesies; P. vulgaris, M. Morganii, dan E. coli, oligomer terhadap bentuk pori pada bilayer lipid membran.

  1. Toksin Tetanus
Semua gejala pada tetanus menandakan secara ekstrim neurotoksin, tetanospasmin toksin, merupakan suatu toksin intraseluler yang dilepaskan melalui autolisis seluler. Struktur gen untuk toksin tersebut ditempatkan pada suatu plasmid75 kb.
Toksin Clostridium tetani tersebut merupakan protein yang tidak tahan-panas yang dapat dinonaktifkan dengan pemanasan pada suhu 60º C selama 20 menit. Struktur primer dari molekul toksin sudah ditentukan dan terlihat nyata homolog dengan beberapa toksin Clostridium botulinum. Toksin yang disintesis oleh C. Tetani  sebagai rantai polipeptida yang terdiri dari tiga domain: A, B, dan C, masing-masing memiliki berat molekul sekitar 50 kDa. Pada pelepasan dari bakteri, toksin dipecah oleh protease untuk mendapatkan dua subunit: suatu rantai ringan, ditandai A, dan suatu rantai berat, ditandai BC yang diikat oleh suatu ikatan disulfida tunggal. Pemisahan, rantai berat dan rantai ringan adalah tidak toksik, jadi sesuai dengan pola aktivitas umum dari toksin dua rantai AB. Dengan analogi terhadap toksin tersebut,dianggap bahwa toksin tetanus diambil melalui endositosis diperantarai-reseptor dan pH rendah dalam endosom menyebabkan toksin menyisip ke dalam dua lapis lipid dan melintasi membran untuk bereaksi dengan sitosol.Toksisitas toksin tetanus secara utuh dihubungkan dengan rantai ringan A. Pemurnian fragmen B dari rantai berat membentuk saluran pada membran lipid, sedangkan daerah pengikat-gangliosida ditempatkan pada domain fragmen C. Meskipun gangliosida terlihat sangat kuat berikatan dengan toksin tetanus, terdapat beberapa pertanyaan apakah gangliosida benar- benar mewakili reseptor jaringan. Dari beberapa penelitian diperkirakan bahwa toksin tetanus dapat berikatan kepada dan menggunakan sistemreseptor-uptake yang secara normal digunakan oleh hormon penstimulasi-tiroid.Toksin tetanus berikatan kepada reseptor membran dari sel tiroid dengan sifat yang serupa seperti terhadap pengikat tirotropin. Toksin tetanus merupakan salah satu dari sebagian besar senyawa beracun, toxisitasnya hanya dapat dibandingkan dengan toksin botulinum dan toksin disentri Shigella.

f. Verotoxin (“Shigalike Toksin”)
E. coli menghasilkan paling sedikit dua sitotoksin ‘human-derived’ dan satu’porcine-derived’, yang disebut verotoksin, karena efek sitotoksik irreversibel toksin tersebut pada kultur sel Vero, suatu galur sel yang dikembangkan dari sel ginjal monyet hijau Afrika. Verotoksin E. coli (VETC) dihubungkan dengan tiga sindrom manusia yaitu diare, kolitis hemoragik, dan sindrom uremik hemolitik (HUS). Karena kesamaan verotoksin terhadap shiga toxin, maka toksin tersebut juga disebut“shigalike toxin” (SLT). Dalam hal ini SLT-I dapat dipertukarkan dengan VT1, dan VT2 disebut SLT-II oleh peneliti lain. VT1 dan VT2 menghambat sintesis protein pada sel eukariot sama seperti “shiga toksin”, tetapi berbeda dalam reaktifitas immunologik dan aktivitas biologinya dalam hewan dan model kultur jaringan. VT1 hampir identik dengan shiga toksin, dalam struktur dan aksinya, tetapi berbeda berat molekulnya, dan dua toksin tersebut berbeda aktivitasnya dalam hewan percobaan. VT2 memiliki komponen biologik yang serupa dengan VT1 tetapi tidak ternetralisasi oleh antibodi shiga toksin. Dua verotoksin tersebut terbagi menjadi 58% homologi dalam urutan nukleotida pada gen pengkode gennya dan 56 % homologi dalam komposisi asam aminonya. VT2 berbeda dari VT1 dalam penempatan dan pola pemotongan DNAnya. Tingkat produksi toksin penting dalam perkembangan penyakit.VTEC tingkat tinggi menghasilkan sejumlah besar toksin dalam cairan supernatan kultur dan berikatan dengan kolitis hemoragik, diare, dan HUS. Rendahnya VTEC penghasil tingkat rendah tidak mudah dideteksi jumlah toksin dalam cairan supernatan dan tidak terlihat hubungannya dengan produksi penyakit. VTEC diinfeksi dengan satu atau bakteriofag yang mengkode produksi VT1 atau VT2 atau keduanya. Meskipun sejumlah strain E.coli sudah terinfeksi dengan bakteriofag tersebut selanjutnya menghasilkan verotoksin, kebanyakan isolat VTEC dalam wabah di Amerika Serikat dan Kanada tetap ditandai menjadiserotipe O157: H7.

g.      Endotoxin-Lipid A Lipoposakarida (LPS)
LPS merupakan endotoksin, diketahui merupakan faktor patogenik bakteri gram-negatif yang menyebabkan efek fisiopatologi spectrum luas seperti demam, hipotensi,  koagulasi intravaskuler yang tersebar luas dan shok lethal. LPS bebas merupakan molekul bioaktif dan dapat melewati pusat ( komponen lipid A) pada berbagai tipe sel, yang terpenting adalah makrofag  dan monosit. Adapun mekanisme aktifitas biologi LPS:
1.      LPS berikatan dengan protein pengikat pada darah.
2.      Kompleks tersebut mengaktifkan reseptor CD14 pada makrofag
3.      LPS meningkatkan aktifitas sel makrofag menghasilkan lipid aktif (prostaglandin, thromboxan, dll) (Kusnadi, 2003).

Tabel 1. Beberapa penyakit yang disebabkan bakteri penghasil endotoksin
Penyakit
Spesies bakteri
Aktifitas toksin in vivo
1.   Botulism
2.   Kolera

3.   Keracunan makanan
4.   Diftera

5.   Desentri basiler
6.   Tetanus

7.   Demam scarlett
8.   Batuk rejan
Clostridium botullium
Vibrio colerae

Staphylococcus aureus

Corynebacterium diptherae
Shigella dysentriae
Clostridrium tetani

Clostridium pyogenes
Bordetella pertussis
Neurotoksin, paralisis otot
Hilangnya cairan usus kecil, muntah
Nausea, muntah, diare

Paralisis saraf, rusak jantung
Gangguan neurologi,diare
Neurotoksin, kontraksi otot spamodik
Ruam
Batuk paroksimal, muntah

2.5  FAKTOR YANG MEMPENGARUHI RESISTENSI INANG
Setiap inang memiliki system pertahanan tubuh tersendiri untuk melawan sesuatu penyakit infeksi. Hal ini merupakan factor yang mempengaruhi  resistensi  terhadap penyakit yang melekat  pada setiap inang dan pada lingkungan yang dimiliki inang. Mekanisme ini tidak melindungi secara langsung dari beberapa pathogen khusus, jadi merupakan factor resistensi nonspesifik.

1.      Faktor resistensi lingkungan
Inang melawan secara alami dan tidak memiliki factor nutrisi esensial yang dibutuhkan untuk pertumbuhan mikroorganisme, atau memiliki mekanisme pertahanan lain untuk pertumbuhan mikroorganisme atau memiliki mekanisme pertahanan lain untuk melawan suatu pathogen. Factor lingkungan tertentu dari inang manusia juga dapat memainkan peran dalam memberi kekebalan atau kerentanan infeksi . hal ini termasuk tekanan fisik dan emosional inang, umur inang, kesehatan umum, nutrisi, sosial, ekonomi. Tekanan fisik dan emosi membuat seseorang rentan terhadap penyakit. Dalam keadaan tertekan akan terjadi peningkatan ephinephrin disertai perubahan tingkat hormone kortikoid adrenal. Hal ini menekan fungsi beberapa kelompok sel pertahanan dan mengurangi luasnya daerah mekanisme pertahanan yang digunakan tubuh.

2.      Resistensi individu, ras, spesies
Resistensi pada spesies hewan atau tumbuhan berbeda terhadap berbagai infeksi. Alasan berbagai resistensi dari suatu spesies terhadap yang lain biasanya tidak diketahui. Bagaimanapun sifat fisiologi dan anatomi yang mendasari suatu spesies dapat menentukan apakah suatu mikroorganisme dapat bersifat pathogen untuk spesies tersebut.
Dalam beberapa kasus faktor genetis membuat ras manusia tertentu lebih rentan atau kebal terhadap suatu infeksi tertentu. Beberapa orang kelihatan kurang atau lebih pengalamannya terhadap beberapa infeksi dari lainnya. Mereka mempunyai latar belakang ras yang sama dan berkesempatan mendapatkan. Resistensi individual  merupakan kemampuan menggabungkan factor  resistensi spesifik, dan non spesifik yang diwarisi dari orang tua.

3        MEKANISME PERTAHANAN EKSTERNAL
Mekanisme pertahanan eksternal merupakan factor lain dalam resistensi inang nonspesifik. Di sini bukan hanya factor mekanik, tapi memperlihatkan barrier senyawa kimia.  Barrier mekanik dihasilkan oleh kulit dan membrane mukosa bersama dengan sekresi inang, biasanya dianggap sebagai “barisan depan” pertahanan tubuh yang melawan serbuan mikroorganisme.

1.      Kulit dan membrane mukosa
Kulit yang tidak pecah dan membrane mukosa merupakan barrier mekanik yang efektif untuk kuman penyebab infeksi. Permukaan kulit juga merupakan penghambat untuk pertumbuhan sebagian besar mikroorganisme karena rendahnya kelembaban, rendahnya pH, dan adanya senyawa penghambat yang disekresikan.
Serupa dengan kulit membrane mukosa terdiri dari lapisan epitel dan lapisan jaringan penghubung yang mendasarinya. Lapisan tersebut merupakan jalur untuk memasuki saluran pencernaan, pernafasan, urin, dan reproduksi. Lapisan epitel dari membrane mukosa mengeluarkan atau membersihkan beberapa mikroorganisme yang ada. Sekresi mukosa terkumpul dan menahan beberapa mikroorganisme sampai mereka dibersihkan atau kehilangan daya infeksinya.
      
2.      Sekresi senyawa kimia
Untuk membantu barrier mekanik, senyawa kimia yang dikeluarkan dan bertindak sebagai antimikroba merupakan suatu komponen penting dari pertahanan eksternal. Sebagai contoh, getah lambung dihasilkan kelenjar lambung, merupakan campuran HCL, enzim, dan mucus. Keasaman yang tinggi pada getah lambung ( pada pH 1,2 sampai 3) cukup untuk membunuh sebagian besar mikroorganisme. Keasaman dan kebasaan yang ekstrim pada cairan tubuh memiliki efek merusak pada beberapa mikroorganisme dan mencegah pathogen potensial yang dapat memasuki tubuh.

2.6  MEKANISME PERTAHANAN INTERNAL (RESISTENSI INANG NONSPESIFIK)
Ketika mikroorganisme menembus mekanisme pertahanan eksternal inang, mereka akan mendapat perlawanan dari mekanisme pertahanan internal. Komponen mekanisme pertahanan internal yang ada merupakan barrier yang kuat untuk infeksi. Hal ini termasuk mediator seluler dari sistem imun (“ sel natural killer”/ sel NK, dan sel fagosit) dan suatu faktor terlarut sangat beragam, yang bertindak sebagai perantara. Hal ini juga termasuk respon fisiologi kompleks yang mengawali inflamasi dan demam.
1.    Inflamasi
Respon inflamasi atau peradangan merupakan reaksi vaskuler dan seluler terhadap adanya serbuan mikroorganisme, kerusakan, atau bahan iritan, seperti serpihan. Peradangan merupakan satu dari sebagian besar mekanisme pertahanan yang efektif pada hewan. Bukti dari respon peradangan dapat diamati selama reaksi tubuh terhadap suatu bahan sederhana seperti duri dalam daging. Sesudah beberapa jam, daerah tersebut menjadi merah, selanjutnya membengkak dan menyakitkan. Daerah tersebut nampaknya lebih hangat dibandingkan jaringan disekelilingnya. Memerah dan panas disebabkan oleh peningkatan aliran darah, pembuluh darah yang membawa darah ke daerah yang membesar (pembesarannya disebut vasodilatasi), saat darah mengalir dari daerah yang menyempit. Permeabilitas kapiler meningkat, menyebabkan pengaliran cairan dan sel darah ke dalam tempat tersebut, hal ini menyebabkan pembengkakan dan rasa sakit (disebabkan peningkatan tekanan). Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas dipicu oleh senyawa kimia beracun (histamin) yang dilepas dari sel yang rusak pada tempat terjadinya kerusakan.
Radang (bahasa Inggris: inflammation) adalah respon dari suatu organisme terhadap patogen dan alterasi mekanis dalam jaringan, berupa rangkaian reaksi yang terjadi pada tempat jaringan yang mengalami cedera, seperti karena terbakar, atau terinfeksi. Radang atau inflamasi adalah satu dari respon utama sistem kekebalan terhadap infeksi dan iritasi. Inflamasi distimulasi oleh faktor kimia (histamin, bradikinin, serotonin, leukotrien, dan prostaglandin) yang dilepaskan oleh sel yang berperan sebagai mediator radang di dalam sistem kekebalan untuk melindungi jaringan sekitar dari penyebaran infeksi (Wikipedia, 2011).
Radang mempunyai tiga peran penting dalam perlawanan terhadap infeksi:
  • memungkinkan penambahan molekul dan sel efektor ke lokasi infeksi untuk meningkatkan performa makrofaga
  • menyediakan rintangan untuk mencegah penyebaran infeksi
  • mencetuskan proses perbaikan untuk jaringan yang rusak.
Respon peradangan dapat dikenali dari rasa sakit, kulit lebam, demam dll, yang disebabkan karena terjadi perubahan pada pembuluh darah di area infeksi:
  • pembesaran diameter pembuluh darah, disertai peningkatan aliran darah di daerah infeksi. Hal ini dapat menyebabkan kulit tampak lebam kemerahan dan penurunan tekanan darah terutama pada pembuluh kecil.
  • aktivasi molekul adhesi untuk merekatkan endotelia dengan pembuluh darah.
  • kombinasi dari turunnya tekanan darah dan aktivasi molekul adhesi, akan memungkinkan sel darah putih bermigrasi ke endotelium dan masuk ke dalam jaringan. Proses ini dikenal sebagai ekstravasasi.
Bagian tubuh yang mengalami peradangan memiliki tanda-tanda sebagai berikut:
  • tumor atau membengkak
  • calor atau menghangat
  • dolor atau nyeri
  • rubor atau memerah
  • functio laesa atau daya pergerakan menurun dan kemungkinan disfungsi organ atau jaringan (Wikipedia, 2011).
 Jika penyebab peradangan disebabkan masuknya mikroorganisme, maka tindakan terpenting dalam respon peradangan adalah migrasi sel-sel fagosit dan kapiler ke tempat infeksi. Sel fagosit menelan dan merusak mikroba. Jadi respon peradangan membawa sel-sel pemakan atau penghancur ke tempat infeksi.
Dalam membantu penghancuran dan pembersihan kuman perusak (seperti mikroorganisme) atau produknya, respon peradangan juga membatasi pengaruh kuman (atau produknya) dengan mengikatnya atau membuat pembatas disekeliling jaringan. Hal ini kemungkinan karena pembekuan darah sekitar tempat infeksi mencegah penyebaran mikroorganisme atau bahan berbahaya yang dihasilkannya terhadap bagian tubuh yang lain. sebagai konsekuensinya, suatu kumpulan nanah ditempatkan dalam suatu rongga sebagai akibat pemecahan jaringan tubuh, membentuk suatu abses. Nanah terdiri dari sel jaringan dan sel peradang yang mati, juga mikroorganisme yang hidup dan mati.
Sebagai tahap akhir peradangan adalah perbaikan jaringan, ketika semua kuman atau bahan berbahaya dibersihkan atau dinetralisir dari tempat kerusakan. Kemampuan jaringan untuk memperbaiki diri bergantung pada bagian jaringan yang terlibat. Kulit merupakan suatu jaringan yang relative sederhana, mempunyai kapasitas tinggi untuk berregenerasi. Tiap jaringan saraf dalam otak, yang sangat spesifik dan kompleks, kelihatan tidak mengalami regenerasi.

2.    Demam
Satu dari respon sistemik (respon tubuh secara menyeluruh) yang terpenting terhadap masuknya mikroorganisme adalah demam, suatu suhu tubuh tinggi yang tidak normal. Frekuensi terbanyak penyebab demam adalah infeksi oleh bakteri atau virus. Sebenarnya ini merupakan akibat produk yang dihasilkan oleh mikroba atau sel inang aebagai akibat infeksi. Selama demam, akan kehilangan selera makan, juga sakit kepala yang disebabkan melebarnya pembuluh darah otak. Peningkatan suhu disebabkan besarnya produksi panas hasil metabolism. Juga peningkatan kecepatan metabolism, yang bersamaan dengan penurunan pemasukan makanan, meyebabkan tingginya pengeluaran nitrogen dalam urine. Jika demam diperpanjang, akan kehilangan lemak tubuh dan otot.
Pada manusia, suhu tubuh harian adalah 37°C. Suhu tubuh yang tetap ini dikendalikan oleh suatu “thermostat tubuh” pada bagian otak yang disebut hypothalamus; thermostat secara normal menentukan suhu tubuh pada 37°C. Selama infeksi, senyawa tertentu mempengaruhi hypothalamus, merubah thermostat pada suhu yang lebih tinggi. Di antara senyawa penyebab demam tersebut adalah endotoksin dari bakteri Gram-negatif; sebagai contoh, seberat 2 mg per kilogram berat tubuh endotoksin dari Salmonella typhi (kuman penyebab demam tifoid) dapat menghasilkan suatu demam 43°C. Senyawa ini penyebab demam adalah pyrogen endogen, dihasilkan oleh sel fagosit tubuh dan terdapat dalam eksudat peradangan dan plasma selama adanya penyakit. (Suatu pirogen merupakan beberapa senyawa penyebab demam). Demam terjadi sampai endotoksin atau pirogen endogen dihilangkan; pada saat tersebut thermostat kembali ke 37°C. Respon imun tubuh terhadap suatu infeksi juga dapat menyebabkan demam. Sebagai tanda meredanya infeksi, mulai bekerja mekanisme penurunan panas seperti vasodilatasi dan pengeluaran keringat.
Demam sering dianggap hal yang bermanfaat untuk inang, karena meningkatkan aktivitas sel fagosit dan kecepatan terjadinya peradangan dan respon imun yang mempunyai efek antimikroba. Suhu tinggi yang dicapai selama demam dikatakan menghambat atau merusak mikroorganisme penyebab infeksi. Walaupun demikian, hanya bakteri penyebab infeksi, gonorhoe dan syphilis, yang sebenarnya dibunuh oleh suhu demam. Pada sebagian kasus klinis, suhu tinggi yang dibutuhkan untuk membunuh mikroba jarang dicapai. Karena manusia menjadi kehilangan orientasi dan tidak rasional pada suhu 43,3°C, dan diatas suhu tersebut mereka biasanya menjadi coma. Kematian sering disebabkan karena suhu tubuh meningkat sampai 45°C atau suhu otak mencapai 40,5°C. Artinya, sangat kecil buktinya bahwa demam benar-benar dapat membunuh mikroorganisme.

3.      Sel “Natural Killer”
Sel “natural killer” (Natural killer cell) merupakan limfosit berukuran besar dengan diameter 12-15 mm yang berfungsi membunuh sel yang tidak diinginkan seperti sel tumor, sel yang terinfeksi virus. Limfosit merupakan tipe sel darah putih, tidak bersifat fagositik dan tidak memiliki penanda permukaan yang biasa menandai sel limfoid lain dalam sistem imun spesifik. Terdapat beberapa bukti bahwa sel NK berhubungan dengan pertahanan nonspesifik menyerang protozoa intraseluler dan parasit fungi. Aktivitas sel NK tidak spesifik dan berfungsinya tanpa stimulasi beberapa antigen spesifik (didapatkan sebelumnya, imunisasi antigen terhadap sel target).
Sel “natural killer” membunuh dengan cara berikatan dengan sel target dan melepaskan protease penghancur membrane dan enzim fosfolipase. Bagaimanapun, hal ini tidak menjelaskan bagaimana sel NK mengenali targetnya. Kontak sel adalah penting; mikrograf electron memperlihatkan gambaran sel NK mendorong dan meleuk ke dalam sel target. Sel NK tersebut selanjutnya menghancurkan sel target dengan melepaskan protein yang mematikan yang melubangi membrane sitoplasma sel target, sangat mirip dengan yang disebabkan oleh sistem komplemen. Biasanya setiap sel NK dipercepat dan aktivitas membunuh ditingkatkan oleh interferon, suatu kelompok protein yang membantu melindungi tubuh dari infeksi virus. Sel NK yang terpapar interferon mampu menghancurkan banyak sel target. Beberapa efek manfaat interferon ditunjukkan pada pengobatan tumor.
Sel NK dianggap sangat penting karena peranannya dalam mengendalikan tumor. Dalam hal ini, sel NK mencari, mengenali, dan merusak sel tumor segera setelah bahkan sebelum kelihatan, sejumlah sel tumor cukup untuk menstimulasi respon imun spesifik. Dengan cara tersebut, sel NK tersedia sebagai “barisan pertama” untuk menyerang kanker.
Sel NK mula-mula ditemui melalui kebolehannya untuk membunuh sel tumor tetapi sekarang diketahui mempunyai fungsi penting dalam imuniti inat. Walaupun tidak mempunyai reseptor antigen-spesifik, sel NK boleh mengesan dan menentang sesetengah sel yang dijangkiti virus iaitu sel yang mengekspreskan protein virus pada permukaannya yang boleh dikenali oleh antibodi. Pembunuhan sel target yang diselaputi antibodi oleh sel NK dikenali sebagai sitotoksisiti yang dimediasi dan bergantung pada antibodi (ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Tindakan ini dimulakan apabila antibodi yang terikat pada permukaan sel berinteraksi dengan reseptor Fc pada sel NK. Mekanisme penentangan adalah seperti yang berlaku pada sel Tc yang melibatkan pembebasan granul sitoplasmik yang mengandungi perforin dan granzim (enzim proteolitik). Perforin akan membuat lubang pada membran sel untuk membenarkan granzim ke dalam sel untuk menginduksikan apoptosis. Sel NK juga, seperti sel sitotoksik T, dapat menginduksikan apoptosis melalui molekul permukaan FasL yang meligasikan molekul Fas kepada permukaan sel yang dijangkiti virus (Anonim, 2010).
Jika sel NK adalah sel penting dalam pengawalan hos terhadap jangkitan dengan virus, maka ia mesti mempunyai suatu mekanisme untuk membezakan di antara sel sendiri yang telah dijangkiti dengan yang tidak dijangkiti. Mekanisme sebenar yang digunakan oleh sel NK untuk menentukan pembunuhan yang tepat ini belum diketahui lagi. Salah satu penerangan yang telah dicadangkan adalah apabila sel NK mengikat kepada sel sendiri yang tidak mengalami apa-apa jangkitan, reseptor KlR, rnemberikan isyarat negatif kepada sel NK untuk menghalangnya daripada membunuh sel sendiri. Jika jangkitan dengan virus berlaku pada sesuatu sel, aktivasi adalah melalui KAR untuk menginduksikan pemusnahan sel oleh sel NK (Anonim, 2010).


4.      Sel Fagosit
Kepentingan fagositosis adalah sebagai suatu mekanisme pertahanan umum untuk melindungi tubuh dari infeksi, yang pertama kali diperkenalkan oleh seorang ahli zoology Rusia Elie Metchnikoff (1845-1916). Dia menyebut amoeboid manusia, sel pemakan partikel, fagosit (Yunani: phagien= makan, dan kytos= sel). Fagositosis digambarkan sebagai suatu cara protozoa tertentu untuk menangkap makanan. Fagositosis juga berarti dimana sel dalam tubuh manusia melawan infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme pathogen. Sel manusia yang ikut serta dalam aktivitas tersebut juga dinamakan fagosit. Semuanya merupakan tipe sel darah putih (disebut leukosit) atau dihasilkan sel darah putih. Leukosit dikelompokkan menjadi dua tipe, granulosit dan agranulosit. Granulosit mempunyai granula di dalam sitoplasmanya. Yang dibedakan menjadi tiga tipe berdasarkan pada reaksi pewarnaan granula, yaitu:
1.      Neutrofil; granula beerwarna biru-bercahaya dengan suatu pewarna campuran yang bersifat asam dan basa.
2.      Eosinofil; granula berwarna merah dengan pewarna yang bersifat asam, cosin.
3.      Basofil; granula berwarna biru gelap dengan pewarna yang bersifat basa, biru metilen.
Neutrofil juga disebut polimorfonuklear leukosit (PMN) dan sangat bersifat fagositik. PMN dapat meninggalkan darah dan memasuki jaringan yang terinfeksi, dimana mereka memakan benda asing. Basofil bukan sel fagosit. Merekka melepaskan senyawa seperti heparin, serotonin, dan histamine ke dalam darah, dan dipindahkan ke mast sel ketika mereka meninggalkan pembuluh darah dan memasuki jaringan. Heparin merupakan suatu antikoagulan darah, sedangkan histamine mampu menanggapi terjadinya alergi dan beberapa reaksi peradangan. Serotonin bertindak sebagai suatu moderator sistem saraf. Eosinofil merupakan fagosit lemah dan dapat meninggalkan darah untuk masuk ke jaringan.
Sel darah putih yang termasuk agranulosit tanpa granula dalam sitoplasmanya. Dua macam agranulosit adalah limfosit dan monosit. Limfosit memainkan suatu peran kunci dalam respon imun spesifik dalam tubuh. Limfosit beredar dalam darah dan terdapat dalam jaringan limfoid (tonsil, nodus limf, limfa, thymus, sumsum tulang, appendix, dan Peyer’s patche usus halus). Monosit berkembang menjadi fagosit aktif, atau makrofag (big eaters).
Dari pembahasan diatas jelas bahwa dua tipe utama fagosit adalah: neutrofil (PMN atau polimorf) dan makrofag. Berasal dari sumsum tulang ketika infeksi terjadi, keduanya bermigrasi ke daerah yang terinfeksi. Selanjutnya PMN dari darah masuk ke jaringan, mereka bekerja untuk beberapa jam dan selanjutnya mati, akan digantikan oleh PMN penyerang berikutnya dengan jumlah yang sangat banyak yang berasal dari sumsum tulang masuk ke dalam darah. Untuk beberapa saat, kira-kira setengah dari jumlah PMN melekat atau bergerak secara berlahan pada dinding kapiler dan vena kecil. Dalam peredaran, monosit membesar dan berkembang menjadi makrofag yang sangat fagositik, segera setelah meinggalkan darah pada tempat infeksi dan memasuki jaringan. Ketika makrofag meninggalkan darah dan memasuki daerah yang terinfeksi, mereka disebut makrofag jaringan. Makrofag jaringan juga bermigrasi ke paru-paru, limfa, dan tempat lain dimana mikroba ditemukan. Beberapa “fixed” makrofag (histiosit), memasuki jaringan dan organ tertentu dan menetap disana. Fixed makrofag ditemukan pada hati (sel kupffer), paru-paru (makrofag alveolar), sistem saraf (sel mikroglia), jaringan bronchial, nodus limf (makrofag dendritik), limfa, rongga perut, sumsum tulang.
Dalam proses fagositosis, pertama membutuhkan perlekatan mikroorganisme terhadap sel fagosit. Kekuatan elektrostatis dilibatkan pada awal perlekatan. Kekuatan perlekatan dan penelanan dipermudah oleh senyawa serum yang disebut opsonin. Opsonin merupakan antibosi yang terdapat secara alami dan suatu komponen sistem komplemen. PMN memiliki reseptor spesifik pada permukaannya untuk antibody tersebut juga untuk fargmen komplemen C3b. Opsonin pertama akan bersentuhan dengan permukaan mikroba, membuat bakteri lebih menarik untuk fagosit.
Setelah fagosit menyentuh suatu mikroorganisme pada permukaannya, melakukan penonjolan yang disebut pseudopodia yang mengelilingi mikroorganisme selama penelanan. Pseudopodia tersebut melebur dan membentuk suatu vakuola fagositik yang disebut fagosom yang mengandung mikroba. Fagosom selanjutnya memisahkan diri dan memasuki sitoplasma. Tahap selanjutnya bergantung pada aktivitas granula sitoplasma yang disebut lisosom, yang terdiri dari enzim pencernaan dan senyawa pembunuh mikroba. Lisosom bergerak menuju fagosom, melebur dnegan membrannya, dan membentuk suatu vakuola pencerna yang disebut fagolisosom. Lisosom melepaskan racunnya ke dalam fagolisosom, maka dimulai pencernaan dan pembunuhan mikroorganisme.
Dalam fagolisosom, pH menjadi sangat asam (3,5-4), membunuh beberapa bakteri. Enzim lisosom yang dipindahkan ke dalam vakuola pencerna termasuk lisozim (yang menghidrolisis peptidoglikan pada dinding sel bakteri) dan berbagai enzim hidrolitik lain yang memecah komponen makromolekul mikroorganisme. Lebih daari 60 enzim yang berbeda ditemukan dalam lisosom. Mekanisme pembunuh bakteri utama dihasilkan oleh “respiratory burst”. Pengaktifan sel fagosit meningkatkan konsumsi oksigen untuk mendukung ppeningkatan aktivitas metabolic fagositosis. Metabolit oksigen yang sangat toxik dihasilkan, termasuk oksigen tunggal, superoksida, H2O2, radikal OH, dan hipoklorit. Dalam fagosom sebagian besar mikroba dibunuh oleh enzim, pH rendah, atau metabolit oksigen dalam 10-30 menit, meskipun kerusakan yang sempurna membutuhkan beberapa jam.
Gabungan kekuatan enzim lisosom dan metabolit toksik biasanya cukup untuk mengancurkan semua mikroorganisme yang masuk. Bagaimanapun, mikroba berbeda dalam menanggapi aktivitas fagositik. Bakteri Gram-positif dengan cepat dihancurkan. Bekteri Gram-negatif lebih kebal karena dinding selnya relative tahan untuk dicerna. Tapi beberapa bakteri, seperti Mycobacterium tuberculosis dan Listeria monocytogenes, juga beberapa fungi dan parasit, menjadi kebal terhadap tindakan fagositik, dan juga dapat memperbanyak diri dalam fagosit.
Proses perlekatan, penelanan, dan pencernaan mikroorrganisme dalam makrofag secara umum serupa pada PMN, meskipun terdapat beberapa perbedaan penting. Makrofag mempunyai kemampuan untuk merubah bentuk permukaannnya (membentuk kerutan) dan berdiferensiasi. Makrofag juga mengeluarkan sekurang-kurangnya 32 produk metabolisme yang berbeda, mulai dari lisosom sampai kolagenase, yang membantu pertahanan antimikroba. Mereka tidak bergerak dalam hal merespon senyawa kimia seperti pada PMN. Enzim lisosom dalam makrofag juga berbeda dari yang terdapat dalam PMN. Makrofag tidak memiliki protein kationik yang sama seperti ditemukan dalam granua polimorf; juga tidak menghasilkan metabolit oksigen yang sangat toksik. Perbedaan ini diperlihatkan dalam kemampuannya untuk mencerna microorganism. Sebagai contoh, makrofag kurang efektif dibandingkan dengan PMN dalam membunuh ragi Candida albicans atau bakteri Mycobacterium tuberculosis. Walaupun demikian, makrofag diaktifkan oleh interferon (menjadi makrofag “marah”) yang dapat membunuh mikroorganisme tersebut (Kusnadi, 2003).

5. Komplemen, Sitokin, Interferon, TNF
Di samping mediator (perantara) seluler dari pertahanan internal tubuh, terdapat mediator terlarut (Komplemen, Sitokin, Interferon, TNF) yang mendukung pertahanan inang. Serum dari hewan tingkat tinggi mengandung suatu kelompok kurang lebih 20 protein interaktif yang memiliki hubungan korelasi dengan komplemen, jadi pemberian nama tersebut karena aksi komplemen tersebut pada reaksi yang berperantara antibody tertentu. Komplemen memainkan peranan penting dalam resistensi melawan infeksi. Hal ini merupakan prinsip mediator terlarut dari respon peradangan. Komponen masing-masing protein komplemen diidentifikasi dengan suatu system penomoran. Beberapa protein komplemen bertindak sebagai enzim protease, memotong dan mengaktifkan protein selanjutnya yang berada dalam urutan.
            Tahap kunci dalam aktivasi system komplemen merupakan pemotongan komponen yang disebut C3 menjadi dua fragmen, C3a dan C3b. Pemotongan C3 dapat dimulai dengan dua cara berbeda, jalur klasik dan jalur alternative. Komponen C3a meningkatkan perubahan peradangan, sedangkan C3b berkumpul/ menempel pada mikroorganisme menyebabkan mkikroorganisme tersebut terikat dengan reseptor untuk C3b pada makrofag fagositik dan neutrofil, dalam proses yang disebut opsonisasi. (Antibodi juga mengopsonisasi mikroorganisme, meningktakan fagositosis, karena makrofag dan neutrofil juga mengekspresikan reseptor permukaan untuk antibodi). Perubahan tempat c3b pada sel atau permukaan mikroorganisme dapat menyebabkan fiksasi komplemen mengakibatkan lisis sel.
            Jalur alternative merupakan aktivasi non spesifik dari aliran komplemen ketika kuantitas antibody spesifik tidak cukup tersedia untuk mengaktifkan jalur klasik. Hal ini dipicu oleh polisakarida mikroorganisme dan endotoksin yang terkandung dalam membran sel bakteri Gram negative, protozoa, dan ragi. Dalam cairan tubuh ini terjadi lebih cepat dibandingkan dengan permukaan  sel dan tidak dibutuhkan adanya kompleks antigen-antibodi atau unit pengenal C1.
            Akhirnya, jalur klasik dan alternative menjadi sutau jalur yang membentuk unit seragam membrane, yang membentuk kompleks litik. Kompleks litik membentuk suatu saluran melintasi membrane sitoplasma sel. Saluran ini menyebabkan ion kalsium meninggalkna sel dan masuknya air serta ion Na; sel membesar dan hancur. Protein komplemen ikut serta dalam resistensi imun spesifik dan non spesifik (Sudiana, 2011).
Gambar dua jalur aktivasi komplemen (Sudiana, 2011)
            Sitokin merupakan mediator yang berfungsi mengatur (meningkatkan atau menurunkan) immunogenic, peradangan, dan perbaikan respon inang terhadap luka. Limfosit menghasilkan limfokin dan monosit atau makrofag menghasilkan monokin. Perbedaan sitokin dengan hormone terletak pada tempat dihasilkannya yaitu tidak melalui kelenjar yang terspesialisasi. Sitokin berperan kepada sel yang dekat dengan tempat dihasilkannya, cukup jauh dari sel target dan dalam keadaan normal tidak terdapat dalam serum. Sitokin dapat berupa peptide atau glikoprotein dengan berat molekul sekitar 6000 dan 60.000 dalton.  Limfokin merupakan protein terlarut yang dihasilkan dan dikeluarkan oleh limfosit T ‘sensitized;/tersensitisasi/dibuat peka.  Sel ini digambarkan sebagai sensitizied karena mereka menyusun suatu respon sebelumnya terhadap suatu antigen spesifik. Limfosit T sensitizied yang dihasilkan limfokin juga diketahui sebagai delayed hypersensitivity lymphocites (DHLs) karena dari reaksi kulit mereka dihasilkan. Mereka juga disebut limfosit t helper karena membantu sel lain untuk meningkatkan responnya terhadap antigen.
            Limfokin memainkan aktivitas biologis yang sangat beragam terhadap berbagia macam sel target. Kira-kira 100 aktifitas biologis yang berbeda dianggap berbeda dari limfokin. Sebagai contoh, limfokin dapat menarik makrofag. Juga dapatr menghambat migrasi, dan mengaktifkan makrofag, dan meracuni se lasing atau sel terinfeksi virus, dan mereka dapat diukur dengan melihat banyaknya sel yang rusak dan hancur dalam beberapa reaksi peradanganl. Jadi berbagi macam sel dapat dipengaruhi oleh limfokin, termasuk neutrofil, limfosit lain, sel endothelial rongga jantung, dan pembuluh darah, dan fibroblast.  Secara umum, limfokin dapat dianggap senyawa yang member tanda sel lain untuk meningkatkan atau mengurangi suatu aktifitas spesifik; mereka tersedia sebagai tanda komunikasi interseluler.
            Meskipun limfosit dapat distimulasi oleh antigen spesifik untuk menghasilkan limfokin, produksi limfokin tidak spesifik. Pengaruh limfokin yang sangat luas disebabkan oleh DHLs yang dianggap suatu jaringan kerja limfokin kompleks. Satu dari peran utamanya disebut interleukin-2 (IL-2), karena bertindak sebagai sinyal diantara 2 leukosit. Limfokin lain adalah interferon yang membantu menghentikan infeksi virus tidak hanya memicu membettuk protein antivirus dalam sel yang berdekatan tapi juga meningkatkan sitotosik sel T. Makrofag juga menghasilkan limfokin yang memoengaruhi limfosit dan sel tubuh lain. Sebagai contoh, limfosit makrofag membantu menstimulasi DHLs untuk menghasilkan IL-2 dan beberapa sel tubuh untuk mengahasilkan beberapa enzim proteolitik, limfokin demikian disebut IL-1. IL-1 juga diketahui sebagai pyrogen endogen, sejak ia mampu menanggapi perubahan dari pusat hipotalamus menghasilkan demam selama infeksi. Oleh karena itu, jelas bahwa keseluruhan efek limfokin adalah meningkatkan aktifitas mekanisme perlindungan nonspesifik melawan infeksi.
Sampai saat ini sudah diketahui bermacam limfokin, antara lain:
a)      Interleukin 1 (IL-1): dihasilkan oleh makrofag ILdan mempengaruhi suatu kesatuan sel yang banyak. Menyebabkan peningkatan produksi sel sumsum tulang, menyebabkan makrofag menghasilkan sitokin lain, menyebabkan sel T mengasilkan limfokin, proliferasi sel B, meningkatkan kecepatan metabolic PMN. Pada jaringan non limfoid dapat mempengaruhi adiposit, kondrosit, sel epitel, osteoklas, sel otak, sel synovial, sel otot polos, hepatosit, sel adrenal, dan fibroblast.
b)      IL-2 : dihasilkan oleh sel T dan leukosit granuler besar. Mengaktifkan sel T dan sel NK dan menyebabkan proliferasi sel B.
c)      IL-3 : dihasilkan oleh sel T dan membantu awal pertumbuhan sel hematopoietic.
d)     IL-4 : dihasilkan oleh sel T helper dan merupakan suatu factor pertumbuhan untuk sel T dan sel B. Membantu pertumbuhan sel mast.Mempengaruhi pergantian rantai H epsilon pada IgE.
e)      IL-5 : dihasilkan oleh sel T helper. Menstimulasi sel B dan eosinofil dan membantu pergantian untuk IgA.
f)       IL-6 : dihasilkan oleh fibroblas dan sel lain. Mempengaruhi sel B.g) 
g)      IL-7 : dihasilkan oleh sel stroma dan merupakan faktor pertumbuhan limfositik untuk sel pre-B dan pre-Th)
h)      IL-8 : dihasilkan oleh makrofag. Merupakan bahan kemotaktik untuk neutrofildan sel T
i)        .G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) : dihasilkan oleh monosit danmembangkitkan neutrofil.
j)        M-CSF (macrophage colony stimulating factor) : dihasilkan oleh monosit danmembangkitkan makrofag (Kusnadi, 2003).

Interferon adalah senyawa alami yang  melindungi sel lain dari infeksi dengan virus yang sama maupunyang tidak berhubungan. Interferon sebenarnya hanya senyawa alami dengan denganperbedaan kemampuan untuk menghambat replikasi virus intraseluler.Interferon merupakan protein berukuran kecil yang dihasilkan oleh seleukariot dalam respon terhadap infeksi virus atau RNA rantai-ganda asing (virus atausintetik). Sel terinfeksi menghasilkan interferon dalam beberapa jam, bahkanbeberapa hari. Interferon dikeluarkan dan digunakan oleh sel lain. ketika sel tersebutterinfeksi virus, interferon menyebabkan sel menghasilkan molekul yang mencegahreplikasi virus yang menginfeksi.
Interferon bertindak pada suatu sel yang tidak terinfeksi dengan caraberikatan pada reseptor permukaan sel, menyebabkan sel mensintesis protein lainyang tinggal dalam sel dan melindunginya dari infeksi semua virus. Efek keseluruhan adalah menghambat transkripsi gen virus dengan mendegradasi mRNA. Dengan cara tersebut, siklus replikasi virus diganggu, dan infeksi dihentikan atauprosesnya diperlambat sampai respon immun spesifik cukup untuk menghilangkanvirus yang menginfeksi. Secara khusus, interferon pertama menyebabkan produksisuatu molekul yang disebut sintetase 2.5-oligoadenilat. Jika suatu sel dapatberinteraksi dengan interferon, dan menghasilkan sintetase 2.5-oligoadenilat,kemudian terinfeksi dengan virus, virus mengaktifkan enzim untuk menghasilkanoligoriboadenilat terikat-2.5. Adanya senyawa ini menyebabkan pengaktifan suatusenyawa yang ada, molekul tidak aktif yang disebut L ribonuklease yangmendegradasi mRNA.